A krónikus mieloid leukémia modern kezelése

A hematológiai daganatok közül kerültek ki azok a rosszindulatú tumorok, amelyekre az elsők között sikerült végleges gyógyulást ígérő gyógyszereket kifejleszteni.

A hematológia úttörő szerepe

A köznyelvben vérráknak, fehérvérűségnek is nevezett kórban a különféle fehérvérsejtek kontrollálatlanul termelődnek, s élettartamuk lejártával sem következik be a programozott sejthalál, az apoptózis. Ez azért baj, mert fokozatosan kiszoríthatják az oxigénszállítást végző vörösvérsejteket és a véralvadásért felelős vérlemezkéket, ráadásul hiába a sok fehérvérsejt, azok átalakult formájukban már nem alkalmasak a szervezet kellő védelmét ellátni, és fertőzések léphetnek fel.

A hematológia úttörő szerepet játszott abban, hogy a minden osztódó sejtre csaknem egyformán kiható kemoterápiás citosztatikumok mellett kifejezetten a daganatsejtekre célzottan ható terápiákat fejleszthettek ki. Ma már sok esetben nem kell kartácstüzet zúdítanunk a szervezetre, célzottan lőhetünk. A krónikus mieloid leukémiás betegek kezeléséből például csaknem teljesen kiszorult a korábban szinte egyetlen igazán hatékony terápiának számító csontvelő-transzplantáció, helyette napi egy tablettával panaszmentes marad a betegek kétharmada.

A betegség leírása

A krónikus mieloid leukémia a csontvelői fehérvérsejtek rosszindulatú daganatos megbetegedése. Kialakulásának oka a gének (DNS) szintjén található ún. Philadelphia kromoszóma megjelenésével magyarázható. Egy „génkicserélődés” során a 9-es kromoszómán található ABL nevű gén a 22-es kromoszómán található BCR gén mellé helyeződik át (1. ábra). Az így kialakult fúziós génről keletkezik egy fehérje, melynek folyamatos jelzései a fehérvérsejtek kóros burjánzását eredményezik, ez pedig a CML kialakulásához vezet.

A betegség természetes lefolyása során három fázist különböztetünk meg.

Diagnóziskor a betegek 95 százaléka az ún. krónikus fázisban van, amely kezelés nélkül általában három-öt évig is eltarthat. Ezt követi az úgynevezett akcelerált fázis (6-12 hónap), amelynek során a betegség előrehaladása felgyorsul. Az akcelerált fázis megjelenését jelezheti a vérkép romlása és a tünetek súlyosbodása (étvágyvesztés, véraláfutások, vérzések kialakulása). A végső, ún. blasztos fázisban (vagy blasztos krízis) tovább emelkedik a csontvelőben és a vérben található daganatos fehérvérsejtek (tumorsejtek) száma, fellép a vérképzés súlyos zavara. A betegek átlagos túlélése ebben a fázisban 3–6 hónap közötti.

A betegség tünetei

A krónikus mieloid leukémiát (CML) gyakran tünetmentes állapotban, rutin vérvétel során fedezik fel. Klinikai tünetei nem típusosak, azonban a betegség előrehaladtával egyre kifejezettebbek lehetnek. A rendszerint társuló vérszegénység következtében a betegek gyengeséget, fáradékonyságot panaszolhatnak. A fokozott anyagcserére a verejtékezés, fogyás, hőemelkedés utalhat. A jelentős lépduzzanat miatt bal bordaív alatti feszülés, fájdalom, étkezés utáni gyors eltelítődés jelentkezhet. Amennyiben a fehérvérsejtszám jelentősen megemelkedik, a vér sűrűsége nagymértékben fokozódhat, és ún. hiperviszkozitási szindróma alakulhat ki. A CML jellemzően krónikus fázissal indul, általában több év alatt, lassan halad előre, majd felgyorsul, végül krízisbe jut, amely a betegség végállapotát jellemzi.

A kór előfordulási gyakorisága

A CML az összes leukémiás eset 15-20 százaléka. A CML-es betegek átlagéletkora 50-55 év a diagnózis felfedezésekor. Gyermekkorban ritka, férfiaknál kissé gyakoribb. Hazánkban a becsült összbetegszám 1000-1200. Mivel ma csak becsült számok állnak rendelkezésre, szükséges lenne pontosabb képet nyerni a hazai epidemiológiai adatokról.

A betegség kezelése

A terápiák elsődleges célja a fehérvérsejtek kóros burjánzásának megakadályozása, azaz a leukémiás sejtek jelenlétének minél hatékonyabb csökkentése. Hagyományosan a betegséget kemoterápiával, később interferonnal kezelték, majd végső megoldásként csontvelő-átültetéssel. Lassan egy évtizede van lehetőség a CML specifikus, célzott kezelésére. A betegség gyógyításában alkalmazott gyógyszereket tirozinkináz inhibitoroknak (TKI) nevezzük. Ezek a gátlószerek szerkezetükből adódóan képesek a BCR-ABL fúziós fehérjéhez kötődni, felfüggesztve így az általa közvetített aktivációs jeleket (2. ábra), megakadályozva a kóros burjánzást. Ezzel tulajdonképpen normális működésre sarkallják a sejteket, szemben a korábban használatos daganatellenes terápiával, amely elpusztította azokat.

Ez a célzott gátlás vezet a betegség visszaszorításához. A ma alkalmazott TKI-k segítségével a betegek döntő részénél kiváló eredmények érhetők el. Rengeteg tapasztalat gyűlt öszsze az eltelt egy évtizedben a tirozinkinázok hatékonyságáról a betegség lefolyásának értékelése során, és ezek egyértelműen a betegek túlélési esélyeinek jelentős növekedése felé mutatnak.

Változások a CML első vonalas terápiájában

Az első generációs szerrel szemben ritkán kialakuló mellékhatások, illetve terápiás kudarc arra ösztönözte a kutatókat, hogy még szelektívebb és hatékonyabb molekulaszerkezeteket hozzanak létre. Így jöttek létre a második generációs szerek, melyek az elmúlt néhány évben a másodvonalas alkalmazás után már első vonalban is bizonyították hatékonyságukat és biztonságosságukat.

Európai szintű egység a leukémia terápiájában

A krónikus mieloid leukémia gyógyítására, a páciensek kezelési lehetőségeinek javítására az Európai Leukémiahálózat (ELN) kezdeményezésével nagyszabású, ambiciózus program indult a kontinensen. A projekt fontos eleme a kiterjesztett betegregiszter, amelynek segítségével valósághű kép rajzolódik ki a CML európai szintű gyakoriságáról, terápiájáról, a kórfolyamat kimeneteléről.

A regiszter mellett a projekt fontos eleme a kór státusát értékelő molekuláris monitorozás és a vérszintmérés egységesítése. A terápiás válasz optimális beállításához nagy szükség van könynyen interpretálható eredményekre ahhoz, hogy Európa-szerte egységesen lehessen felmérni, javul-e a beteg állapota, a várt módon reagál-e a terápiára, és azt is biztosítani lehessen, hogy a kezelés idővel az optimális hatékonyságát érje el.

Hazai helyzetkép

A Magyar Hematológiai és Transzfúziológiai Társaság célul tűzte ki, hogy a krónikus mieloid leukémia területén csatlakozzon az ELN kezdeményezéséhez, mely 2008 óta működik Európa-szerte. Számos ország évek óta gyűjti és tárolja a CML-ben szenvedő betegek adatait. Az ELN célja, hogy pontos képet nyerhessünk a betegség epidemiológiai adatairól és területi specifikációiról, emiatt tervezte meg az európai CML-regiszter létrehozását az Eutos (European Treatment and Outcome Study) program keretében, amely 2007-ben indult.

A CML-regiszter populációalapú keresztmetszetet kíván adni a betegség előfordulásáról. A Eutos program nyomán hazánkban is működnek laboratóriumok, melyek validálása az Országos Vérellátó Szolgálat molekuláris laboratóriumának vezetésével zajlott. A magyar CML-es betegek molekuláris genetikai eredményeit bármely más európai ország betegadataival össze lehet így hasonlítani, ez – nemzetközi szinten is – elősegíti a hematológusok, a laborszakemberek egymás közötti munkakommunikációját és a CML-betegek terápiájával kapcsolatos tapasztalatcseréjét. Így a gyógyítás ma már a legmagasabb szinten zajlik, és a magyar CML-regiszter elindulásával az első betegek hamarosan bekerülhetnek a programba.

A szerző a Fővárosi Egyesített Szent István és Szent László Kórház hematológiai és őssejt-transzplantációs osztályának osztályvezető főorvosa