Mérföldkő a rosszindulatú daganatok kezelésében
A plazmasejtek első leírása Marschalkó Béla magyar orvostudós nevéhez kötődik. A plazmasejtek a nyirokcsomók felépítésében és a természetes védekezőképesség biztosításában játszanak döntő szerepet. A nyirokrendszer sejtjei (a lymphocyták) az ember egyedfejlődése (magzattól az újszülöttön át az érett felnőttig) során csecsemőmirigy- (thymus, T sejtek) vagy nyirokcsomó- (bursa, B sejtek) eredetűek. A B sejtek a fertőzések leküzdéséhez szükséges immunellenanyagokat (antitesteket) termelnek. A B sejtek hosszú és bonyolult érési folyamat eredményeként keletkeznek. E sejtek fejlődésének és differenciálódásának legvégső stádiuma a plazmasejt. A plazmasejtek életciklusuk során az egészséges egyénben a nyirokcsomókból a csontvelőbe áramlanak, s onnan vissza a nyirokcsomókba. E vándorutat többször is megteszik. Az egészséges plazmasejtek a nyirokrendszer leghatékonyabban működő, egyetlen specifikus ellenanyag (antitest) képzésére specializált sejtjei, melyek azonban további osztódásra vagy differenciálódásra (újabb sejtforma képzésére) már nem képesek, s az antigén inger elmúltával a természetes sejthalál (apoptosis) révén pusztulnak el.
A myeloma multiplex a plazmasejtek rosszindulatú daganata, részletesebb tudományos leírása a XIX. század végén történt. Az idősebb emberek betegsége, a többség 60 év feletti. Érdekes módon a betegség gyakorisága az elmúlt három évtized során egyenletesen, jelentősen növekszik (legalább másfélszeresre nőtt az újonnan felismert esetek száma), miközben a nyirokrendszer más daganatainak (lymphomák) száma jóval kiegyensúlyozottabb. Különösen jelentős a gyakoriság növekedése az amerikai fekete bőrű férfiakban, de a betegség felbukkanása egyre nagyobb számú a többi rasszban is.
A csontvelőben szaporodó tumoros plazmasejtek (myeloma-sejt) jellegzetes tüneteket okoznak. Károsítják a csontokat, mely a csontokban felritkulásokhoz, törésekhez, fájdalomhoz, valamint a csigolyák összeroppanásához vezet. Károsodik a vérképzés, vérszegénység (anémia) alakul ki, és gyengül a szervezet védekezőképessége.
A myelomasejtek által termelt egyetlen ellenanyag (vagy komponensei, az ún. paraproteinek) felszaporodik a vérkeringésben, illetve kiválasztódhat a vizelettel. A magas paraproteinszint kórosan nagy fehérjeszintet eredményez a vérben, s a viszkozitás zavara révén okozhat súlyos idegrendszeri tüneteket. Másfelől a paraproteinek súlyosan károsítják a veséket. A normális ellenanyagot termelő sejtek pedig háttérbe szorulnak, súlyos immunhiányos állapot alakul ki, nagy a fertőzésveszély.
A betegség a tumor növekedése, a vérképzés károsodása, a csontrendszer és a veseműködés ártalmai, valamint a fertőzéses szövődmények miatt általában 3-5 évvel a diagnózist követően - sajnos törvényszerűen - a beteg halálához vezet.
A daganatellenes gyógyszeres (citosztatikus) kezelés, kiegészítő sugárterápia, vérpótlás, fájdalomcsillapítás, bár jelentősen javítja a betegek életminőségét, sajnos nem nyújtja meg az élettartamot.
A betegség túlélésének javításában az első nagy lépést az őssejtkezelés hozta meg. A nagy dózisú citosztatikus kezelés során a jelentős javulás (ún. remissio) elérésekor a vérképző őssejtek megfelelő előkezelés után a beteg véréből kinyerhetők, tárolhatók. Ezek után a szokottnál valóban jóval nagyobb dózisú citosztatikus kezelés következik (amely elpusztítja a vérképző rendszer szinte összes sejtjét, köztük a myelomasejteket is). Ennek elviselését az teszi lehetővé, hogy a kezelés után a beteg az őssejteket visszakapja, s így a vérképzés regenerálódik. A kedvező remissziós periódus ezáltal nagyban meghoszszabbodik, s az átlagos túlélés hét év vagy annál kicsivel hosszabb is lehet. Ismert azonban, hogy a beavatkozás általában csak 65 éves korig végezhető el. Az ennél idősebb betegek számára túl nagy kockázattal jár.
A kezelés területén a további előrelépéshez egyre fontosabbá vált, hogy az eddigieknél jobban megismerjük a myelomasejteket. Normális esetben a plazmasejt, bár elvándorol a nyirokcsomóból a csontvelőbe, ott csak rövid időt tölt, visszamegy, mert nem tud a csontvelőben tartósabban megtapadni. A kórosan átalakult plazmasejtek, azaz a myelomasejtek úgy változnak meg a sejt genetikus állományának változása miatt, hogy erősen lehorgonyoznak a csontvelőben, s onnan gyakorlatilag soha többé nem szabadulnak el. A mutációk miatt a myelomasejtek a normális plazmasejtektől eltérően még további sejtosztódásra képesek, s így szaporodnak a csontvelőben tovább. A csontvelői sejtszaporulat tömegénél fogva és a csontanyagcserét károsító anyagok képzése miatt feloldja a csontállományt, fájdalmat, kóros töréseket előidézve. Még nagyobb gond az, hogy a csontvelői miliőben a sejtek tovább osztódnak, s nem kerülnek a természetes sejthalál állapotába, és ebben a környezetben ellenállóak a citosztatikus szerekkel szemben is.
A sejtek jobb megismerését hamar követte az új kezelési lehetőségek kidolgozása. Ebben a legjelentősebb előrelépés a proteaszómagátló molekulák keresése, majd a gyógyszer (a bortezomib hatóanyag) kifejlesztése.
A bortezomib a proteaszóma gátlása révén az eddigiektől eltérő, forradalmian új lehetőséget jelent a daganatellenes kezelések terén. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust, és elősegíti a programozott sejthalált, így a tumoros sejt pusztulásához vezet. A proteaszómagátlás tehát vonzó célpont az onkológia, illetve a rosszindulatú vérképzőszervi betegségek új szemléletű kezelési módjában.
Megszületett a klinikailag is sikeres első proteaszómagátló. Néhány mg-ot vénásan beadva, a sejtek (daganatos és ép) proteaszómáinak aktivitása egy-két órán belül a normális szint negyedére csökken. Ezt a daganatos sejtekkel ellentétben az ép sejtek jól viselik. Ez a hatás magában, minden más kezelés nélkül is azt eredményezi, hogy a már kétféle (például citosztatikus protokoll és egy őssejt-transzplantáció) kezelésen átesett, s ennek ellenére visszaeső betegek több mint egyharmada újból remisszióba kerül.
Ha kemoterápiával kombinálják, a myeloma elsődleges, illetve másodlagos kezelésében a re-
missziós arány a különböző tanulmányokban akár 3-8-szoros mértékben javul. Ezzel a myelomában szenvedő betegek túlélése egészen bizonyosan tíz éven túl nyúlik. Kezd reálisan körvonalazódni a kép, hogy az eljárások célszerű kombinálásával az egyik leginkább gyógyíthatatlan vérképzőszervi betegség, a myeloma jó eséllyel néhány éven belül gyógyíthatóvá válik. Fontos tény, hogy a bortezomib alkalmazását nem korlátozza a betegek életkora. Hatékonynak ígérkezik más nyirokrendszeri daganatokban is. Várakozásunk szerint a bortezomib a Magyarországon is végzett klinikai vizsgálatok mellett az erre alkalmas központokban ez évben a hazai betegek számára támogatottan is elérhetővé válik.
A készítményt soron kívül törzskönyvezték az USA-ban. 2004 áprilisa óta centralizált eljárással az Európai Unió országaiban is törzskönyvezték, így Magyarországon is.
