Az egyénre szabott rákterápia javítja a túlélést
Áttétes daganatos betegeknél a kombinációs terápiák első vonalbeli alkalmazása, illetve a szekvenciális kezelések bevezetése kedvező, szignifikáns növekedést jelentett az átlagos túlélésben. A biológiai anyagok megjelenése pedig a hármas gyógyszer-kombinációk hatékonyságát mutatja. Ezek a készítmények speciálisan támadják és roncsolják a ráksejtekben az aberráns molekuláris útvonalakat, s ezzel új frontot nyitottak a rákkal való küzdelemben. A kezelés hatására egyre többször válik lehetővé az áttétes vastagbél- és végbéldaganatok esetében az izolált máj- vagy tüdőáttétek gyógyító célú sebészi eltávolítása. Mindezek alapján elmondható, hogy a multimodalitású kezeléseknek köszönhetően az áttétes vastagbél- és végbéltumor krónikus lefolyású betegséggé változott.
Elsőként az ókori egyiptomiak írták le a rákot, i. e. 3000 évvel. Később Hippokratész i. e. 400-ban már megkülönböztette a jó- és rosszindulatú daganatokat. Majd tegyünk egy nagy ugrást a 17. századba, amikor már sebészi úton kezelték a rákot. A mai napig is rettegett áttétes betegség kialakulásának elméletét a 19. században írták le. 1940-ben megjelent az első kemoterápiás készítmény, és nem sokkal később, 1956-ban áttétes betegség gyógyulásáról számoltak be. A kombinált kezeléseket 1965-től alkalmazzák. Lényeges mérföldkő 1998, amikor a molekuláris diagnosztikán alapuló célzott kezelést vezették be, először az emlőráknál. A következő daganattípus, ahol ezt a terápiát bevetették, a vastagbél- és végbélrák, a készítmény pedig az úgynevezett felszíni növekedésifaktor-receptort gátolja.
Az EGFR egy a sejt felszínén elhelyezkedő receptor. Az epidermális növekedésifaktor-receptorról tudjuk, hogy bár a normál sejtek felszínén is jelen van, a rákos sejtekben azonban ez a jelenlét gyakran túlzott mértékű. Ennek a receptornak az aktiválódásával – ezt a hozzá kötődő növekedési faktorok, mint például EGF vagy TGF-alfa is segíti – beindul a sejtben egy kaszkádszerűen működő jelátviteli rendszer, s ez a sejt túlélését, adhézióját, migrációját és differenciálódását eredményezi. A tumorsejtek esetében azonban a sejt viselkedése megváltozik, a jelátviteli rendszer kiszabadul az élettani szabályozó mechanizmusok regulációja alól.
Az EGFR számos tumorban megtalálható, így nemcsak a vastagbél- és végbélrákban, hanem a tüdő- és fej-nyak daganatokban is.
A rákos megbetegedések kezelésével kapcsolatos kutatások egyik célja, hogy meghatározzák azokat a kritikus molekuláris biomarkereket, amelyek megjósolhatják a kemo- vagy célzott terápiára adott klinikai választ.
A biomarker jelzi a normál és a kóros biológiai folyamatokat, és így meghatározhatja hogy egy adott gyógyszeres kezelés hatására hogyan reagál majd a tumor. A lehetséges biomarkerek kutatása során a vizsgálatok középpontjába került az úgynevezett KRAS gén, amely más fehérjék működését is szabályozni tudja, beleszól a sejt túlélésébe, az érújdonképződés kialakulásába és magába az áttétképződési folyamatba is.
A KRAS génnek két formáját azonosították, a normál vagy más néven vad típust és a mutálódott KRAS-t. A mutálódott KRAS képes a jelátviteli rendszert aktiválni anélkül, hogy az az EGFR-en keresztül aktiválódna, azaz attól független módon. A mutáns formájú KRAS-t már 1987-ben kimutatták vastagbél- és végbéldaganatok biopsziás anyagában, de igazi jelentősége a mindennapi gyógyászat szempontjából csak 2006-tól van. Az ábra jól mutatja, hogy azok a tumorok, amelyekben vad típusú a KRAS, lényegesen jobban reagálnak a kezelésre. A narancssárga görbe lefutása ábrázolja, mennyivel radikálisabb a tumor tömegének a csökkenése ezekben a daganatokban.
Mivel az új típusú kezelések meglehetősen drágák, a jó hatékonyság elérése mellett fontos cél az is, hogy a legkedvezőbb tumorválaszt mutató esetekben használhassák fel ezeket a készítményeket. Jó gyakorlati példa erre a vastagbél- és végbélrákok áttétes eseteinek célzott terápiával, jelen esetben EGFR-blokkolóval (cetuximab) kombinált kemoterápiás kezelése. A cetuximabkezelés csak olyan vastagbél- és végbéldaganatos betegek kezelésére használható, akiknél a tumoros szövetmintából kimutatható az EGFR jelenléte.
Egy 2007-ben lezárult klinikai vizsgálat eredményei alapján – amely az áttétes, EGFR-pozitív vastagbél- és végbéldaganatos betegek cetuximabtartalmú kombinált kezelésének hatékonyságát vizsgálták – a KRAS-sal kapcsolatos alcsoportvizsgálatok során nagyon fontos összefüggésekre derült fény. A szövettani mintákat utólagosan ellenőrizték olyan szempontból is, hogy a KRAS gén mutáns vagy vad típusú formáját tartalmazzák-e, és ezeket az eredményeket összevetették a kezelésre adott terápiás válasszal. Azok a betegek, akiknél vad típusú volt a KRAS, a cetuximabbal kombinált kemoterápiás kezelés sokkal hatékonyabbnak bizonyult, mint azoknál, ahol mutáns volt a KRAS. A vad típusú KRAS-betegek közel 60 százaléka jól reagált a kezelésre, és 32 százalékkal csökkent a betegség kiújulásának a veszélye.
Ezek az eredmények még inkább alátámasztják a biomarkerek, ez esetben a KRAS ismeretének és elemzésének a fontosságát. Megkímélik a pácienst olyan kezelések alkalmazásától, amelyek nem lennének hatékonyak az adott betegségben. A biomarkerek ismeretében megvalósítható cél a valóban egyénre szabott orvoslás. A jelen és a jövő egyértelmű feladata megadni az individualizált kezelés lehetőségét a daganatos betegek kezelésekor.
A szerző a Semmelweis Egyetem docense, az onkoterápiás osztály vezetője
