Új antipszichotikus gyógyszerek fejlesztése

A 20-21. század az orvosbiológia forradalmát, új tudományterületek megszületését hozta. Így jött létre és nyert egyre nagyobb jelentőséget a molekuláris orvostudomány, amelynek alterületei – a genomika (az örökítőanyag vizsgálata), a transzkriptomika (a gének tízezrei kifejeződésének vizsgálata), a metabolomika (anyagcseretermékek szisztematikus vizsgálata) – tovább forradalmasítják az orvostudományi kutatást, a betegségek diagnosztikáját és a gyógyszerfejlesztést.

Az összes feltétel általában nem áll rendelkezésre egy kutatóhelyen, ezért is elengedhetetlen az összefogás a tudomány világában – ezt jól példázza az a kiterjedt tudományos együttműködés, amelyre a Richter Gedeon Nyrt., a Debreceni Egyetem, a Magyar Klinikai Neurogenetikai Társaság, az UD-GenoMed Kft. és a Kripto Kft. vállalkozott a közelmúltban egy kutatás-fejlesztésben érdekelt konzorcium létrehozásával.

A konzorcium kutatási projektje az egyik leggyakoribb pszichiátriai betegség, a szkizofrénia kutatását vette célba. A köznyelvben „tudathasadásos elmebajnak” nevezett szkizofrénia a népesség 1-1,5 százalékát érinti. A betegség általában tizenévesen vagy fiatal felnőttkorban kezdődik. Főbb tünetei a hallucinációk (érzékcsalódások), a téveszmék, a bizarr magatartás (pozitív tünetek), illetve az indítékszegénység, az érzelmi elsivárosodás, a társadalmi visszahúzódás (negatív tünetek), továbbá a figyelem és a memória zavarai (kognitív tünetek). Mindezek általában szociális és beilleszkedési zavarokhoz vezetnek, megnehezítik az egyén munka- és társadalmi szerepvállalását. Ez nagymértékben kihat a környezetére is, befolyásolva az egész család helyzetét. A hétköznapi életbe való visszatérésre, a teljes értékű társadalmi részvételre a betegnek csak stabilan tünetmentes vagy legalábbis tünetszegény állapotban van igazán esélye, ez legtöbbször csak tartós gyógyszeres kezeléssel érhető el.

A szkizofréniát először 1952-ben kezelték sikeresen gyógyszerrel, az ún. fenotiazinszármazék klórpromazinnal. Ezt követően számos további, ún. első generációs gyógyszerszármazékot (pl. haloperidol) fejlesztettek ki, amelyek alkalmasak ugyan a szkizofrénia bizonyos tüneteinek kezelésére, de alkalmazásukat súlyos mellékhatások kísérik. A beteg számára legzavaróbbak, az akaratlan kényszermozgásokban megnyilvánuló idegrendszeri mellékhatások könnyen vezetnek további társadalmi kirekesztettséghez, stigmatizációhoz.

Az elmúlt évtizedekben jelentek meg a második generációs, ún. atípusos antipszichotikus szerek, és váltak általánosan alkalmazottá a klinikai gyakorlatban. A jelenlegi irányelvek ezen szereket (risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol) javasolják elsőként választandó szerként. E hatóanyagok sem tekinthetők azonban tökéletesnek: hatásukat általában csak több hét elteltével fejtik ki, a tünetek egy részét (negatív és kognitív tünetek) pedig csupán kismértékben javítják. Sajnos az ezzel történő kezelés is gyakran jár nem kívánt mellékhatásokkal. Az akaratlan kényszermozgások e szerek mellett ritkábbak ugyan, gyakori ugyanakkor a kóros anyagcsere-változásokkal, testsúlynövekedéssel járó ún. „metabolikus szindróma”.

Mindezekből látható, hogy a szkizofrénia területén napjainkban rendelkezésre álló kezelési lehetőségek hiányosak, jelentős a kielégítetlen orvosi igény. Jelenleg nagy erőfeszítésekkel folyik újabb, jobb, antipszichotikus hatású vegyületek azonosítása és fejlesztése mind hazánkban, mind a világ nagy kutatóhelyein. Magyarországon a Richter Gedeon Nyrt. több évtizedes tapasztalattal rendelkezik a központi idegrendszeri szerek fejlesztésében – így részükről stratégiai döntés is volt a konzorciumban való részvétel. Több ígéretes vegyületük immár emberi kipróbálás alatt áll (ún. fázis 1. és 2. klinikai vizsgálatokban tesztelik), és néhány éven belül jó eséllyel új kezelési lehetőségeket kínálhatnak a szkizofréniában szenvedők számára.

A konzorcium tagjai arra szövetkeztek, hogy koordinálják és harmonizálják a kutatási infrastruktúrájukat. A projekt lényege egy innovatív vizsgálati módszerek alkalmazását lehetővé tévő biobank létrehozása, és az ehhez kapcsolódó, biomarker kutatáson alapuló szisztematikus k+f stratégia (lásd keretes írásunkat). A projekt célja olyan biomarkerek és módszerek kidolgozása, amelyek segítségével támogatható, racionalizálható és hatékonyabbá tehető a pszichiátriai betegségek kezelésére szolgáló új gyógyszerek kifejlesztésének folyamata. Ennek eredményeként a jelenlegieknél hatékonyabb és kevesebb mellékhatást okozó gyógyszerek kerülhetnek forgalomba.

A biomarkerek sejtszintű, biokémiai vagy molekuláris állapotok, illetve változások, amelyekkel a normális és a rendellenes biológiai folyamatok felismerhetők és követhetők. Az elmúlt évek során az élettudományok területén bekövetkezett előrelépések, többek között az emberi örökítőanyag, a genom szekvenálása és a nagy áteresztő képességű vizsgálatok lehetőséget teremtettek a rendszerszemléletű biológia és orvostudomány kialakulására. A rendszerszemléletű biológia lényege, hogy nem egyes molekulákat és folyamatokat vizsgálunk külön-külön, hanem a molekuláris információk sokaságát integráljuk egy rendszerré, azokat kiegészítjük a már ismert szakirodalmi információkkal, klinikai adatokkal, és a teljes rendszer működéséből vonunk le következtetéseket a betegség kialakulására, befolyásolási lehetőségeire vonatkozóan. A módszer integrálja a modern, nagy felbontóképességű bioanalitikai módszerek nyújtotta lehetőségeket, a humán genomprojekt eredményeit, és ezzel a betegségek hátterében eltéréseket tárhat fel lényeges tulajdonságokban a gének, a génexpresszió, a fehérjék és a kis molekulák szintjén. E molekuláris biomarkerek a diagnosztikai eszköztár új generációját adhatják kezünkbe a nehezen diagnosztizálható betegségek felismeréséhez, és egyben megteremtik a személyre szabott gyógyszerfejlesztés és orvoslás alapjait is.

A szkizofrénia betegség jelentős mértékben genetikai fogékonyságon alapul, de nem egyetlen génhez, hanem gének sokaságához köthető, amely gének hatását a környezeti, életmódbeli, szociális és egyéb tényezők tovább módosítanak. Mivel e komplex, poligénes betegség diagnosztizálása és jellemzése nehézségekbe ütközik, a jellegzetes biomarkerek azonosítása egyrészt nagy valószínűséggel hasznos lesz a klinikai gyakorlat során a betegek diagnosztizálásában és állapotuk követésében, másrészt nagy segítséget jelenthetnek a gyógyszerfejlesztés klinikai fázisában, a megfelelő vizsgálati alanyok kiválasztásában és nyomon követésében, ezzel rövidítve és olcsóbbá téve a gyógyszer hatékonyságának igazolásához szükséges vizsgálatokat.

Mindezen biomarker vizsgálatokhoz a schizobank szolgáltatja a kutatási hátteret, és jelenti a biológiai minták forrását. A schizobank létrehozását a konzorcium tagjaként a Magyar Klinikai Neurogenetikai Társaság koordinálja. A mintagyűjtésben a Szegedi Tudományegyetem, a Debreceni Egyetem, valamint a Semmelweis Egyetem orvostudományi karainak pszichiátriai klinikái, a budapesti Nyírő Gyula-kórház, valamint a miskolci Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház pszichiátriai osztálya vesz részt. A klinikák orvosai részletes kórtörténetet vesznek fel, a nemzetközi standardoknak megfelelően felállítják a pszichiátriai diagnózist, majd vért vesznek a vizsgálatban való részvételhez beleegyezésüket adó személyektől. A klinikákon levett vérmintákat három laboratóriumi centrumban dolgozzák fel: a Debreceni Egyetemi Klinikai Genomikai Központjában, a Semmelweis Egyetem Molekuláris Neurológiai Központjában és a Szegedi Tudományegyetem Pszichiátriai Klinikáján. Ezután a minták a biobank fizikai infrastruktúráját biztosító Richter Gedeon Nyrt. egyik részlegébe kerülnek. A minták nyilvántartását és a kísérő klinikai adatok tárolását biztosító informatikai rendszert a Kripto Kft. fejlesztette.

A projekthez előzetes jóváhagyását adta az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága, és az elnyerte a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal anyagi támogatását is. A schizobank létrehozása egy hosszú távú elkötelezettség az új, innovatív kutatási technológiák irányába. A létrehozott infrastruktúra bővíthető, az adat- és mintagyűjtés a későbbiekben más betegségekre is kiterjeszthető. A projekt keretében létrejövő mintagyűjtemény a jövőben további kutatócsoportoknak is rendelkezésére állhat, számos vizsgálat alapját képezheti, és akár nemzetközi együttműködésekben is szerepet kaphat.

A schizobank valójában nem más, mint szkizofrén betegekből és pszichiátriai betegségben nem szenvedő kontrollegyénekből származó biológiai minták (DNS, RNS, vérplazma) egyfajta „gyűjteménye”, valamint az ahhoz csatlakozó, az egyén betegségével összefüggő tünettani és egyéb szociodemográfiai adatokat tartalmazó, rendezett informatikai adatbázis. Egy ilyen tudományos „gyűjtemény” lehetőséget teremt a betegség és annak bizonyos tünetei, a mellékhatások, valamint a kórlefolyás és a mindezek háttérében meghúzódó molekuláris mechanizmusok közötti összefüggések részletes elemzésére.

Egy ilyen tudományos „gyűjtemény” szisztematikus elemzésének végső célja a betegségre való hajlamot befolyásoló gének és genetikai variációk kimutatása, a betegséget megalapozó diagnózis felállítását gyorsító biomarkerek azonosítása, és az új terápiás és diagnosztikai lehetőségek kifejlesztése szempontjából fontos hatásmechanizmusok leírása.

A schizobank valójában nem más, mint szkizofrén betegekből és pszichiátriai betegségben nem szenvedő kontrollegyénekből származó biológiai minták (DNS, RNS, vérplazma) egyfajta „gyűjteménye”, valamint az ahhoz csatlakozó, az egyén betegségével összefüggő tünettani és egyéb szociodemográfiai adatokat tartalmazó, rendezett informatikai adatbázis. Egy ilyen tudományos „gyűjtemény” lehetőséget teremt a betegség és annak bizonyos tünetei, a mellékhatások, valamint a kórlefolyás és a mindezek háttérében meghúzódó molekuláris mechanizmusok közötti összefüggések részletes elemzésére.

Egy ilyen tudományos „gyűjtemény” szisztematikus elemzésének végső célja a betegségre való hajlamot befolyásoló gének és genetikai variációk kimutatása, a betegséget megalapozó diagnózis felállítását gyorsító biomarkerek azonosítása, és az új terápiás és diagnosztikai lehetőségek kifejlesztése szempontjából fontos hatásmechanizmusok leírása. A projekt feladatai és céljai 1. Betegségalapú biobank létrehozása („schizobank”), amely egyfajta tudományos „gyűjteményként” a szkizofréniában szenvedő betegek pszichiátriai tünettani leírását, a környezeti tényezőkre vonatkozó adatokat, továbbá a tőlük származó, örökítőanyagot (DNS) tartalmazó biológiai (vér)-mintákat tartalmazza, lehetőséget adva a későbbi, szisztematikus elemzésre.

2. A szkizofrénia tünetei és a gyógyszeres kezelés közti molekuláris szintű kapcsolatok feltárása a biobank mintáinak felhasználásával, amellyel azonosíthatóvá válhatnak a sikeres antipszichotikus kezelést kísérő biológiai és klinikai biomarkerek és a nem kívánt mellékhatásokat előre jelző folyamatok. Felgyorsulhat a betegségek diagnosztizálása, rövidülhet a gyógyszerfejlesztési folyamat.

3. A „metabolikus szindróma”, vagyis az antipszichotikus gyógyszerekkel való kezelést gyakran kísérő, testsúlynövekedéssel és kóros anyagcsere-elváltozásokkal járó mellékhatás vizsgálata. A projekt keretében a kutatók vizsgálni kívánják az e mellékhatást jelző markereket és a kialakulás molekuláris útvonalait, valamint egyéb hatásmechanizmusokat, mind emberi sejteken, mind állatkísérletekben.-->