Guillaume drogproblémák és ittas vezetés miatt gyakran került a bulvárlapok címlapjára. 2003-ban amputálni kellett a jobb lábát, miután egy 1995-ös motorbaleset utáni operációból nem épült fel teljesen.
Guillaume Depardieu 1974-ben, háromévesen debütált a vásznon apja oldalán a Nem is olyan rossz ember című filmben, majd számos francia produkcióban szerepelt. 1991-ben, már húszévesen megint az apjával játszott, a Minden reggel című alkotásban.
1995-ben két César-díjra is jelölték. Legutóbb a Szingliket és a tavalyi Berlinale versenyprogramjában is bemutatott Langeais hercegnő című drámában szerepelt.
A család közleménye szerint vírusfertőzés okozta súlyos tüdőgyulladásban vezstette életét Guillaume Depardieu, aki mindössze 37 éves volt.