Jó diagnózis – sikeresebb vastagbélrák-kezelés

A sejtek felszínén olyan fehérjék – receptorok – találhatók, amelyeknek az a feladatuk, hogy speciálisan megkössenek olyan hírvivő molekulákat, növekedési faktorokat, amelyek azt a parancsot adják a sejtnek, hogy növekedjen és osztódjon. A receptor a jelet egy másik, a sejtben lévő fehérjemolekulának továbbítja, amely további „jelátviteli” molekulának adja át stafétát (foszforcsoportot) – a folyamat hasonlít egy jelzőtűz- vagy dominósorozatra is. A folyamat végén az osztódás parancsa elérkezik a sejtmagba. A szervezetünk így szabályozza, mely sejtünkből éppen mennyire van szükségünk ahhoz, hogy túltermelés se legyen, és hiány se keletkezzen.

Ezeket a sejtfelszíni fehérjéket növekedésifaktor-receptoroknak nevezzük. Ezek felelnek meg a gázpedálnak. A bőr hámsejtjei, valamint a hörgőket és a tápcsatornát – így a vastagbelet – bélelő hámsejtek esetében az úgynevezett hámnövekedésifaktor-receptor a legfontosabb ilyen típusú szabályozó molekula, angol nevén Epidermal Growth Factor Receptor (epidermális növekedési faktor receptor), rövidítve EGFR.

A normális vastagbélhámsejtek daganattá válásának egyik fontos lépése, hogy a sejt osztódása függetlenné válik a szervezet parancsaitól, azaz szükségtelen túltermelés következik be. Erre több válaszstratégiája lehet a „renitens” sejtnek. Az egyik lehetőség, hogy a maga számára termel növekedési faktort, vagy túltermeli az EGFR-fehérjét. A másik lehetőség, hogy a következő jelátviteli fehérje termeléséért felelős génben hiba, mutáció alakul ki, ezáltal egy olyan kóros fehérje jön létre, amely állandóan „bekapcsolt” állapotban van, tekintet nélkül az EGFR parancsára. Azaz a gázpedáltól függetlenül folyamatosan áramlik az üzemanyag. Ez a fontos jelátviteli fehérje a KRAS, amelynek mutációi a vastagbélrákok közel felében – kb. 45 százalékában – fordulnak elő.

A túltermelődő sejtek először „jóindulatú” daganatot hoznak létre, amelyek betüremkednek a bélcsatornába. Ezeket polipoknak nevezzük, és sajnos tünetmentesek, de vastagbéltükrözéssel kiszűrhetők, majd könnyen eltávolíthatók, s ezt követően a legtöbb embernél tíz évig nem kell aggódni a betegség kialakulása miatt. Ezért lenne fontos, hogy ötvenéves kora után mindenki részt vegyen vastagbélrákszűrésen, lehetőleg tükrözésen.

Amennyiben a tumor tovább növekszik, más gének mutációi révén olyan „rosszindulatú” tulajdonságokra is „szert tesz”, amelyek segítségével a daganatsejtek elvándorolnak és távoli áttéteket képeznek. Ilyenkor már a sebészi kezelés mellett gyógyszeres terápiára is szükség lehet.

Már Magyarországon is elérhetők azok a készítmények a vastagbélrák kezelésére, amelyek az EGFR-fehérjét támadják. Ezek olyan antitestek, amelyek rákötődnek a receptor külső, sejten kívüli részére, és ezáltal megakadályozzák, hogy a hámnövekedési faktorok hozzáférjenek. Képletesen: megakadályozzák, hogy bárki a gázra lépjen. Az anti-EGFR-kezelést hagyományos kemoterápiával kell kombinálni, vagy ha ez így már hatástalan, akkor egymagában kell alkalmazni.

Abban az értelemben célzott a terápia, hogy kimondottan az EGFR-molekula gátlására fejlesztették ki ezeket a gyógyszereket. Az azonban sajnos gyakori félreértés, hogy a „célzott” gyógyszerek csak a daganatsejtekre hatnak, az egészségesekre nem. Az viszont igaz, hogy a kemoterápiás szereknél általában sokkal kevesebb és kevésbé súlyosak a mellékhatásaik. Az anti-EGFR-terápiák – azaz a hámnövekedésifaktorreceptor-gátlók – esetében könnyű kitalálni, hogy a mellékhatások a hámszövetekben jelentkeznek. A bőrkiütések és a hasmenéses panaszok a leggyakoribbak. Azok a sejttípusok azonban, amelyeknek a növekedését nem az EGFR szabályozza, teljesen megmenekülnek a kezelés hatásától. Az a legfontosabb, hogy nem károsodik a csontvelő és az immunrendszer.

Amennyiben az EGFR jelátvitelét a fentiek alapján végiggondoljuk, könnyen kitalálható az is, amennyiben nem a növekedési faktor vagy a receptor termelődik túl, hanem a KRAS-ban jön létre hiba, azaz mutáció, akkor hiába gátoljuk az EGFR-t, a daganat tovább növekszik. Ilyen esetben az anti-EGFR-terápia gyakorlatilag teljesen hatástalan lesz. Szerencsére van olyan „célzott” kezelés is, amely az érnövekedési faktor működését gátolja, és ezáltal a daganatsejtben lévő KRAS-mutációtól függetlenül megakadályozhatja a tumor növekedését.

A feladat tehát az, hogy az adott beteg daganatszövetéből kimutassuk, a tumor a KRAS-mutáció stratégiáját használó típus-e vagy sem. Ez perdöntő kérdés a helyes kezelés stratégiájának megalkotásában. Ennek érdekében abból a műtéttel eltávolított vagy biopsziával kivett daganatszövet-mintából, amelyet a vastagbélrák szövettani diagnózisához használtak, ki kell vonni a gének kódját hordozó DNS-molekulát, a KRAS-gént tartalmazó DNS-szakaszt fel kell sokszorosítani, majd ebben meg kell állapítani, létre jött-e a hiba, azaz a mutáció. Amennyiben igen, akkor nem érdemes EGFR-gátló terápiával próbálkozni. Ennek a vizsgálatnak az az érdekessége, hogy a molekuláris genetikai vizsgálatokban használt módszereket patológiai szövetmintákon kell alkalmazni. Ez a szakterület a molekuláris patológia. A gyógyszerek hatását előre jelző vizsgálatokat „molekuláris farmakodiagnosztikának” nevezik. Ez a terület az orvosi biotechnológiai kutatás-fejlesztés és a diagnosztikai ipar egyik leggyorsabban fejlődő területe. Az EGFR-terápiák esetében is szükség lesz a jövőben a diagnosztika finomítására, hiszen a KRAS-on kívül további jelátviteli fehérjék is meghibásodhatnak, bár sokkal ritkábban.

Mivel az anti-EGFR-terápia a törzskönyve szerint már az első kemoterápiás kezelés kiegészítéseként adható, fontos, hogy a vastagbélrák gyógyszeres kezelésének megkezdésekor az onkológus segítségére legyen az elkészült KRAS-mutációs vizsgálat. Csak annak eredménye és nem a „megléte” határozhatja meg a terápiás döntést. Egyes klinikai vizsgálatok eredménye azt mutatja, különösen fontos lehet az EGFR-gátló alkalmazása abban az esetben, amikor csak a májban vannak áttétek, mert ilyenkor nagyobb eséllyel lesznek olyan kicsik az áttéti daganatok, hogy műthetővé válnak, és ezáltal a beteg tumormentessé tehető. Ez azért nagyon fontos, mert sajnos a jelenleg elérhető gyógyszeres kezelések – így az EGFR-ellenes terápiák – esetében is számítanunk kell a betegség kiújulására.

Egy nemrégiben lezajlott validációs körvizsgálat alapján Magyarországon az orvosegyetemek egyes patológiai osztályai, az országos intézet patológiai osztálya és egy több éve erre specializálódott biotechnológiai vállalkozás diagnosztikai laboratóriuma végzi a KRAS molekuláris vizsgálatait.

A molekuláris patológiai vizsgálat költsége több tízezer forint, azonban nagyon sok múlik rajta. Mind a téves pozitív, mind a téves negatív eredmény súlyosan megtéveszti a kezelőorvost a megfelelő terápiás protokoll kiválasztásakor. Sajnos ezek a vizsgálatok még újnak tekinthetők, kevés intézményben szerezhető meg a velük kapcsolatos kellő tapasztalat, eltérő a technológiai módszerek érzékenysége és specificitása is. Mire kiderül, hogy a beteg hatástalan kezelést kap, az állapota tovább súlyosbodik, a kezelés költsége pedig több millió forint is lehet, amelyet a biztosító vagy a beteg feleslegesen költött el. Nagyon fontos tehát, hogy a KRAS vizsgálatát ne azért végezzük el, mert ennek a leletnek a megléte olyan bürokratikus akadály, amelyet le kell küzdeni ahhoz, hogy egy bizonyos terápiát alkalmazhassunk. A betegnek és a biztosítónak az az elsődleges érdeke, hogy a diagnosztikai vizsgálat megbízható legyen.

Gyakran felvetődik az is, hogy az a gyógyszergyár fizesse meg a diagnosztika költségét, amelynek a gyógyszeréhez a vizsgálatra szüksége van. Ez nem lenne szerencsés megoldás, hiszen az is lehet az eredmény, hogy az adott készítményt nem lehet alkalmazni. Ezenkívül most már egy célpontra több gyógyszergyár is állít elő célzott terápiát, és ha az egyik miatt elvégeztük a kérdéses vizsgálatot, akkor a másik miatt már nem kell.

A jó hír, hogy végre megjelentek azok a készítmények, amelyek a daganatokat kiváltó molekuláris folyamatokra hatnak. A molekuláris diagnosztika fejlődésével pedig személyre szabottan, gazdaságilag fenntartható módon alkalmazhatjuk majd ezeket a betegek gyógyítására.

A jó hír, hogy végre megjelentek azok a készítmények, amelyek a daganatokat kiváltó molekuláris folyamatokra hatnak. A molekuláris diagnosztika fejlődésével pedig személyre szabottan, gazdaságilag fenntartható módon alkalmazhatjuk majd ezeket a betegek gyógyítására.-->